帕金森病（PD）不只是手抖，很多人最早是闻不到味道，后来才慢慢出现记性变差、注意力不集中等问题。科学家一直不清楚这些症状是怎么连起来的。

基于此，2025年12月6日，南京医科大学韩峰教授&卢应梅教授&刘秀秀教授研究团队在Advanced Science杂志发表了“Olfactory-to-Entorhinal Network Dysrhythmias Drive Parkinson’s Cognitive Impairment Through Frequency-Specific Oscillatory Decoupling”揭示了嗅觉-内嗅网络节律紊乱通过频率特异性振荡解耦驱动帕金森病认知障碍。

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本研究发现，帕金森病小鼠在早期就出现嗅觉减退，原因是嗅球中的神经元过度活跃，导致整个嗅觉网络的γ振荡异常；到了后期则出现认知障碍，与嗅觉网络中θ振荡紊乱密切相关。通过药物调节嗅球到外侧内嗅皮层的通路不仅能恢复θ振荡同步，还能改善认知功能。这说明，嗅觉网络的振荡活动不仅是帕金森病早期嗅觉和认知问题的“根源”，也可作为诊断标志和治疗靶点，为早期干预提供了新方向。

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图一 在PD小鼠中，嗅觉缺陷先于认知障碍出现

作者通过向小鼠背侧纹状体单侧注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导帕金森样病理改变。所有实验均在注射后2至4周内进行。

免疫组织化学分析证实，黑质致密部多巴胺能神经元显著丢失：与对照组相比，6-OHDA小鼠在4周时酪氨酸羟化酶阳性细胞数量减少26.3%。这种神经退行性变伴随4周时转棒实验中的运动功能障碍，而注射后2周时运动功能尚未受影响。

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研究发现，PD小鼠的嗅觉问题出现得非常早：在注射6-OHDA后仅2周，就已出现嗅球中多巴胺神经元减少（下降15%）和嗅觉功能下降（埋食物测试变差），而此时运动和认知能力还完全正常。到第4周，才首次出现认知障碍（新物体识别能力下降）。各组在可见颗粒测试中表现一致，说明嗅觉缺陷不是因为视力、运动或动机问题。

为了弄清嗅觉失灵的神经原因，研究人员在嗅球同步记录了单个神经元放电和局部脑电活动。结果发现，6-OHDA小鼠的僧帽细胞（嗅觉关键神经元）变得“过度兴奋”，自发放电频率几乎翻倍。但它们与周围神经网络的协调却变差了：虽然仍能跟上θ节律，但在γ频段的同步性大幅下降，导致神经信号“杂乱无章”。

这表明，PD早期的嗅觉障碍源于嗅球神经元过度活跃但同步性受损，破坏了气味信息的精准编码，而这一变化远早于认知和运动症状，可能是疾病最早的“预警信号”。

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图二 γ振荡介导早期PD中的气味辨别缺陷

为表征PD小鼠模型中的嗅觉功能障碍，作者采用了气味习惯化–去习惯化范式。对照组小鼠表现出正常的气味辨别行为：在对气味1习惯化后，面对新气味2时显示出显著的去习惯化反应；同样，在气味2到气味3的转换中也表现出良好的辨别能力。相比之下，6-OHDA小鼠的嗅觉辨别能力明显受损，其对新旧气味的区分指数接近零甚至为负值，表明其存在特异性的气味识别记忆缺陷。

研究发现，PD小鼠在注射6-OHDA后仅2周就出现嗅觉障碍，而此时新物体识别能力仍正常，说明问题出在嗅觉本身，而非整体认知下降。

通过同步记录嗅球、前梨状皮层和外侧内嗅皮层的脑电活动，研究人员发现：6-OHDA小鼠嗅球的γ振荡（30–80 Hz）显著减弱，且γ强度越低，气味辨别能力越差；嗅球与前梨状皮层之间的γ频段功能连接也明显下降并与行为表现高度相关；相比之下，θ振荡的变化（如嗅球–外侧内嗅皮层连接增强）与行为无关。

进一步分析显示，正常小鼠在闻气味时会激活由多脑区γ振荡协同形成的特征性活动模式；而在PD模型小鼠中，这些条形码的γ信号明显变弱。

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图三 早期跨网络γ振荡可预测认知障碍

研究发现，在PD小鼠模型中，嗅觉网络的γ振荡同步性在疾病早期（2周内）就已异常并能准确预测4周后出现的认知障碍。利用机器学习模型，仅凭早期γ同步数据就能以近90%的准确率预测后续认知下降，远优于传统行为测试。

此外，在新物体识别任务中，正常小鼠依靠嗅球与外侧内嗅皮层之间的θ节律协调来判断“新”与“旧”，相关神经信号可被算法高精度解码；但在PD小鼠中，这种跨脑区的θ同步完全失效，导致“新奇探测”能力丧失。

这说明：帕金森病的认知问题并非源于单个脑区损伤，而是跨脑网络（尤其是嗅球为中心）的节律协调崩溃所致。其中，γ振荡是早期预警信号，θ同步则是认知功能的关键支撑，两者共同揭示了从嗅觉障碍到认知衰退的神经机制链条。

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图四 通过化学遗传学手段调控OB-LEC环路可逆PD小鼠中受损的跨网络振荡及认知功能

为深入理解跨网络活动在认知障碍中的作用，作者对僧帽/丛状（M/T）神经元进行化学遗传学抑制。

结果显示，在6-OHDA小鼠中，抑制M/T神经元可有效挽救其认知缺陷，恢复新物体辨别能力并同时改善嗅球和内嗅皮层的θ振荡活动。这表明，靶向调控嗅球–外侧内嗅皮层环路的活动，可通过重建跨网络θ节律同步性，有效逆转帕金森病相关的认知功能障碍。

群体水平的解码分析进一步显示，化学遗传学抑制M/T神经元可恢复6-OHDA小鼠中嗅球θ振荡和嗅球–外侧内嗅皮层“条形码”强度对新奇刺激的预测能力，而内嗅皮层局部的θ活动未发生改变。这一结果证实，靶向调控M/T神经元活性能够选择性地修复支持认知功能所必需的分布式θ节律协调，而不影响内嗅皮层局部的信息处理。

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https://doi.org/10.1002/advs.202512183